Nature Review Cancer, GJ Weiner, 2015
면역체계를 세포성 면역과 체액성 면역으로 구분할 때, 세포성 면역에 T세포가 있다면 체액성 면역의 주인공은 단연 항체다. 이들은 아무거나 막 죽이는(?) 면역세포들과 달리 특정 Target을 찾아갈 수 있다는 놀라운 성질이 있어, 다양한 치료법에 광범위하게 적용되고 있다. 그렇기에 항체를 활용한 의약품들 역시 "바이오의약품"의 대표주자로 자리잡고 있으며, 매우매우 잘 팔리고 있어 연구 분야 또한 매우매우 다양하다.
기본적인 이해를 바탕으로 항체약물 개발로 어떻게 접목시킬 것인지는 Genscript에서 만든 (회사홍보)자료정도만 봐도 어느 정도 감이 잡히는 것 같다. Target ID에서 항체의약품 Candidate을 뽑아내는 과정까지 고려해야 할 사항들이 잘 정리되어 있다.
그 다음으로 정리가 잘 안되는 건 "그래서 항체를 어떠한 컨셉으로 치료에 활용하고 있는지"다. 요즘 핫한 항체회사들을 찾다 보면 다들 항체를 가지고 뭔가를 하는데 컨셉이 전부 다르고, 잘하는 분야가 달라서 서로서로 협력도 많이 한다. 이 논문을 통해서 우선 oncology쪽에서 항체가 어떠한 방식으로 활용되는지 큰 판에서 정리할 수 있다.
항체를 가지고 암치료에 활용할 수 있는 다양한 방식들이다. 이외에도 많은 방식들이 있겠지만, 우선 이정도 틀에서 크게 접근해보면 새로운 항체 활용법도 분류하기가 쉬울 듯 하다.
그림 가운데에 있는 항체에서 시작해보자. 먼저, IgG 단량체 그 자체를 사용하는 방식이 있다.
a) Tumor Specific IgG: 면역세포나(Ab-dependent cellular cytotoxicity) 보체(complement-mediated cytotoxicity)를 통해서 공격. ex) herceptin, rituximab
b) Angiogenesis Inhibition: 암세포 생존에 필요한 혈관생성을 막아버림 ex) bevacizumab
c) Checkpoint Blockade: 암세포와 면역세포 사이의 signal에 개입함 ex) ipilimumab, nivolumab)
다음으로는 항체가 Target을 잘 찾아가서 붙는다는 점에 착안해서, 항체 옆에 무기를 달아놓는 컨셉이다.
d) RadioImmunotherapy: 항체에 방사능무기를 탑재 ex) I-131 tositumumab
e) ADC: 항체에 chemotherapy 약물을 탑재 ex) brentuximab vedotin, trastuzumab emtansine
또, 항체의 특이적 결합력에만 집중한 컨셉들이 최근 많이 연구되고 있는 분야인 듯 하다. 항체의 특이적 결합력을 결정하는 부위인 variable region만 가지고 치료법을 개발하기도 한다.
f) Bispecific Ab Therapy: 하나는 면역세포에, 하나는 암세포에 붙는 이중항체를 만들어서 둘을 억지로 가까이 붙여버리는 방법 ex) blinatumomab
g) CAR-T: mAb variable region의 유전자만 떼와서 T세포에 넣고 발현시키는 방법 ex) tisagenlecleucel, axicabtagene ciloleucel
위 Fig.1을 조금 더 자세히 살펴보면 위와 같다.
먼저 왼쪽 a/b는 IgG 단량체 자체를 치료법으로 사용하는 컨셉에 대한 디테일이다.
a처럼 target 암세포에 가서 붙은 다음에 NK/Granulocyte/Monocyte를 불러와서 죽일 수도 있고, 보체를 통해서 암세포에 구멍을 송송 내서 죽일 수도... 있다.
혹은 b처럼 직접 receptor에 가서 붙음으로써 1) ligand의 결합을 방해하거나, 2) Receptor dimerization을 막아서 그 다음 cascade를 안일어나게 하거나, 3) 자살을 유도해버릴 수도 있다. 1)이 PD-(L)1, 3)이 CTLA-4를 target으로 하는 checkpoint blockade의 방식.
다음으로 오른쪽의 a~g가 항체의 특성을 가지고 다양한 치료법을 활용하는 방식.
a) 옆에 달려있는 당을 바꾸면(afucosylated mAb) 항체가 붙는 Receptor (FcγRs)와의 결합력이 높아져서 ADCC의 효능이 증대됨 ex) obinutuzumab
b) Fc의 아미노산 서열을 바꿔도 ADCC 효능이 증대됨 ex) ocaratuzumab
c) ADCC에 사용할 것이 아니라면 IgG4 mAb를 활용 ex) nivolumab이 IgG4-based
d) 방사능무기 탑재하는 경우에는 이상한데서 누출되면 안되기 때문에 링커 안정성이 특히 중요하고,
e) 화학무기 탑재하는 경우에는 non-specific toxicity를 막기 위해서 항체에 붙어 있을 때는 공격력이 안생기고 linker가 끊어져야 공격할 수 있도록 설계
g) Bispecific Ab의 경우는 constant region을 날려버려서, Receptor와의 crosslink를 막고 T세포를 활성화시키지 않도록 한다(?). 당연히 반감기가 짧아지기 때문에 이에 대한 대응이 필요하다. 사실 이 Bispecific Ab가 요새 많이 주목받고 있는 기술인 것 같은데, 나중에 별도로 정리해볼 생각이다.
추가로, 식약처에서 발간한 항체 관련 연구보고서 2편도 참고하면 좋다.
- 항체의약품 기술 개발 동향 (2015.12)에서는, 식약처답게 국내 항체의약품 개발/허가 현황 정리를 시작으로, (면역학 교과서에 나오는) 항체의 역할 7가지와 기본 구조, mAb 생산방식 등에 대해 항체 관련 다양한 토픽을 폭넓게 다루고 있다.
- 혁신 항체의약품 개발 및 규제 동향보고서 (2018.01)에서는 글로벌 항체회사들의 허가 사례를 소개하며 항체를 활용한 다양한 치료방식 중 핫한 기술 플랫폼 몇가지를 "혁신 항체의약품"이라고 정의하여 설명하고 있는데, ADC / Bispecific Ab / 항체절편 및 항체유사단백질 등에 대한 내용이 담겨 있다. 특히 위 논문 Fig.1의 g/f에 해당하는 항체절편 활용에 대해 최신 동향이 많이 소개되어 있는데, Ablynx의 Nanobody 얘기가 계속 나온다. Light Chain 없이 single variable domain으로만 구성된 항체로, 특이하게 낙타/라마/알파카 이쪽 동물에서 유래... 뭐 이렇듯 다양한 방식으로 항체 연구가 진행되고 있다.
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