의약품의 초기 Discovery 과정과 Medicinal Chemistry

작년 이맘때쯤 인공지능과 신약개발에 대해 작성하면서, 임상/비임상 전 단계인 후보물질의 Discovery 과정에 대해서 조사했던 적이 있다. 

(Source: Sullivan & Frost)

상대적으로 임상 관련 소식들만 접하게 되다 보니 앞단에서 그 약물이 어떻게 개발되었는지에 대해서는 1) 쉽게 접할 수 있는 기회가 없었고, 2) 용어도 어려울뿐더러 3) 직접적으로 경험해보지 못한 분야인데다가 4) 생물학보다는 화학 관련 내용이 많아 이해하기 쉽지 않았다. 

사실 이는 우리나라 제약사뿐만 아니라 글로벌 빅파마들도 마찬가지인데... 신약개발의 특성 상 후기 개발단계에 대부분의 Valuation이 집중되기 때문에, 초기 단계에서 진행하는 수많은 과정들에 대해서는 (적어도 내가 느끼기에) 그다지 많은 홍보를 하지 않는다. 해당 분야의 실험을 직접 하는 연구원이 아닌 이상, 아래 파이프라인에 들어가는 저 "Discovery Projects" 단계에서는 도대체 몇개의 프로젝트가 돌아가고 있으며 무슨 일이 일어나고 있는지 알 수가 없다. 

이회사는 임상만 100개다. 무섭다. Discovery는 도대체 몇개를 돌리고 있는 걸까...

IR 잘하기로 유명한 한미이지만 Discovery는 언급조차 없다. 전임상은 들어가줘야 자랑할만한 현실...

아무튼 그렇기에 Discovery가 나에겐 블랙박스 같은 분야여서... 시간나는대로 조금씩 정리해보고자 한다. 

여기 이 논문(책?)에 신약개발의 출발점인 Target ID부터 Clinical POC 전까지의 단계에 대해서 순서에 따라 상당히 디테일하게 잘 정리되어 있어서 이걸 따라서 공부하면 될 듯. 

(Source: J Storvel et al, 2012)

또다른 이 자료는 Alzheimer Research Forum에서 발간한 자료로, 이름부터 "Drug Development Tutorial"이다. 앞쪽 Discovery 분야를 집중적으로 각 step별로 자세한 내용을 다뤄주고 있다. 

(Source: Alzheimer Research Forum)

물론 위 두개 모두 Target ID부터 시작하는 Target-based approach에 대해서 설명하고 있는데, 요즘에는 Target ID부터 시작을 안하는 경우도 있고 Biologics는 또 다른 부분이 많을 것이며 둘 다 몇년 전 자료이긴 하지만... 공부는 고전적인 것부터 시작해야 하는 법이니까.

임상 분야를 파다보면 약리학 용어들이 계속 나오는 것처럼, Discovery 분야에서는 의약화학(Medicinal Chemistry)이 계속 등장한다. 말 그대로 "어떤 물질이 약이 될 것인지"를 연구하는 분야로, 전공서적 목차를 보면 첫 단원명부터 "신약개발"로 시작해서 다양한 약물군에 대한 얘기로 이어진다. 이 책의 앞부분에서 다루고 있는 의약화학에 대한 개론적인 내용이 서울약대 김상희 교수님 방에서 나온 강의자료에 제일 잘&쉽게&필요한 내용만 정리되어 있는 것 같다. 이외에도 삼육대 온라인 강좌와, 665pg짜리 책도 예전버전이지만 pdf로 돌아다닌다.

 

그리고 무엇보다도... 취리히 대학교에서 NMR로 단백질 연구를 하시는 Oliver Zabre 교수님의 홈페이지에 풀버전 강의자료가 있다. 최신의 Lecture Slide는 여기서 받을 수 있으며, Discovery 단계별로 정리가 되어 있지는 않지만 각 과정에서 나오는 각종 용어들과 의약화학의 전 분야에 대해서는 거의 다 다루고 있는 것 같다. Discovery 과정의 큰 틀을 잡아놓은 뒤에 각 단계별로 등장하는 세부 용어와 개념들에 대해서 정리할 수 있는 가장 좋은 정리자료인 듯 하다. 좋은 자료를 마구마구 생성해주시는 학계에 무한한 감사를....

그래서 향후 의약화학 공부하면서 나중에 찾아보기 쉽게... 각 자료별로 다뤄지고 있는 주요 내용과 keyword 위주로만 정리!

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(All Sources: Univ. of Zurich, Lecture Slides)

MedChem1_Intro

MedChem2_ADME

    Route of drug administration: bioavailablity 

    Drug distribution: log P, pH partitioning, BBB, P-glycoprotein (P-gp, 약물 transport를 억제함), ABC transporter, Binding to plasma protein 

    Metabolic case: Phase I (Cyt P450) / II (conjugation) reaction

    Elimination: kidney (renal clearance), PK/dosing, single compartment model 

    Toxicity: on-target, hyperensitivity, off-target(e.g. hERG), biological activation of toxic metabolites, SPP (safety pharmacology profiling)

MedChem3_Drug Development

    Drug-Receptor interaction: hydrophobic interaction, Pi-stacking/cation, covalently bonded, nature of drug binding sites, (de)solvation, net energy change, in-silico hot spot anaylsis

    Fragment-based drug discovery

    Lipinski Rules, Veber Rules

    약물의 중요한 물리화학적 성질 (Prediction of physicochemical propoerties of drugs):Liphophilicity (logP), Water Solubility (pKa), Hydrogen bonding (O/N), Membrane Permeability (Caco-2, MDCK, BMEC)

    Screening technniques: HTS (FRET/FP/ELISA), virtual screening (for target selection, binding pocket identification, pre-filtering of potential ligand sets)

    Key functional groups in drugs: acid, alkyl, aryl, nitro, alkyne, thiol, nitrile 등 작용기의 성질에 따라 Druggablility에 영향을 미침

MedChem4_Medicinal Chemistry

    Optimizing binding interaction strategy: 활성과 selectivity를 높이면서 dose level과 부작용을 낮추는 법. 각종 구조적 변형을 활용

    QSAR: 약물의 물리화학적 특성이 약리활성과 Binding에 어떤 영향을 미치는지 밝혀내고 정량화하는 과정

    Hydrophobicity, electronic effects, steric effects

    Craig plots, Topliss scheme

    Pharmacopore: 약리활성 및 Binding을 나타내는 특정 부위 (약리단/약효발생작용단): morphine의 사례 - 약리단을 그대로 두고 chiral을 없애서 비슷한 약효의 더 저렴한 약들을 개발

    Pseudoreceptor model: ligand-receptor interaction sites를 3D modeling으로 구현

MedChem5_Lead Development

    Optimizing PK: Lead compound의 약효, PK, 물리화학적 특성(liphophilicity, solubility 등)을 개선, 독성을 낮추기 위함

    Prodrug를 활용하는 경우도 있음(트로이의 목마): Dopamine보다 BBB 통과가 더 쉬운 prodrug인 L-dopa를 약으로 사용

    단백질의 PK를 높여주는 방법: protease inhibitor와 함께 투여, encapsulation, 지방산/Lys residue 첨가(cell-membrance permeabilization), tight junction modification, R-mediated endocytosis, membrane transporter 활용 등 

    Misfolding을 낮춰주는 것도 중요함: P-P interaction 저해(+polyol/PEG), detergent 첨가, 이온성 중화 등

    Protein modification: Acetylation (serum albumin 결합 증가로 반감기 증대. 작은 단백질에서 효과적), PEGylation (사이즈를 키워서 대사율과 plasma/renal clearance를 낮추고, 면역독성 약화. 다만 cbc라 적용이 어려움) 

    Drug Delivery System (DDS): Lipid-assisted delivery, liposome, linking drugs (ADCs)

    Antibodies: phage display로 결합하는 항체 선별

MedChem6_Drug Design

    Fragment-based Drug Discovery: HTS(~100K)보다 적은 수의 라이브러리 compound(1~2K)로 시작, Binding site를 찾아낸 뒤 이들끼리 연결해서 Hit 도출하는 방식

    Rule of Three (RO3): "small is beautiful" cLogP =3, HBA/HBD <=3, MW<300

    Binding을 확인하는 biophysical methods: XRC (X-ray Crystallography), NMP, SPR (suface plasmon resonance), ITC (isothermal titration calorimetry) 등

    Molecular modeling computational tool

    Case Study: Hsp90 inhibitor, BACE inhibitor, kinase inhibitor

    Natural products 천연물의약품: chemically highly diverse

MedChem7_Biophysical Methods

    Structure 분석: XRC (unit cell, diffraction, scattering, crystallization), NMR

    Interaction 분석 (binding assay): NMR, SPR, MS, analytical ultracentrifugation, ITC, DSC

MedChem8_Receptors

    Receptor에 결합해서 활성화시키면 agonist, 비활성화시키면 antagonist

    Ligand와 Receptor의 결합/비결합 정도 측정이 중요: displacement assay, Scatchard plot

    Types of Receptors: GPCR, nuclear recepcotrs, ion channels (ligand/voltage gated), enzymes...  

        GPCR: Family I/II/III, Signaling pathway, b-arrestin, Phospholipase C, IP3, DAG, MEK/ERK/Raf/ASK/JNK...

        Ion channels (ionotropic receptors): simple pores, pumps, voltage/ligand/mechanically gated channels

        Kinase-linked receptors (for hormones, growth factors, cytokines): RAS/Raf/MAP kinase pathway, JAK/STAT pathway

        Nuclear Receptors: 유전자 발현을 조절하는 transcription factor로 작용, gated by steroids/hormoes/VtD

        Nucleic acids (DNA/RNA)를 target으로 하는 약물: Intercalating agents (topoisomerase), alkylating agents, chain cutters, antisense, RNAi, siRNA, CRISPR-Cas

 

MedChem9_Antibacterials

MedChem10_Antiviral Drugs

MedChem11_Anticancer Drugs

MedChem12_Anti-Inflammatory Drugs

이 네 부분은 각 질환에 대한 가장 기본적인 약물 Target에 대해 설명하고 있다. 

Combinatorial Chemistry - Parallel Synthesis

Rule of 5; Lipinski

Rule of 4; difference between lead vs drugs

Rule of 3; Fragments:

Drugability parameters: flatness (fractional sp3), liphophilicity (calculated logP), polar surface area (PSA), rotatable bonds, hydrogen bonding, molecular complexity